甾体激素类药物的历史（甾体激素类药物的发展历程）

本文目录一览：

• 1、类固醇激素的发现及发展
• 2、甾体类药物
• 3、什么是甾体激素药物
• 4、糖皮质激素的发展历史
• 5、非那雄胺片的研发历程
• 6、性激素的历史

类固醇激素的发现及发展

1、甾体激素是在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物质。 2、1932年至1939年间，从腺体中获得雌酮(Estrone，1932年)、雌二醇(Estradiol,1932年)、睾酮(Testosterone，1935年)及皮质酮(Corticosterone,1939年)等的纯品结晶，之后又阐明了其化学结构，从此开创了甾体化学和甾体药物化学的新领域。随后，又有许多重大的成就。

3、发明用薯蓣皂甙(Diosgenin)为原料进行半合成生产甾体药物，使生产规模扩大，成本降低。

4、发现肾上腺皮质激素治疗风湿性关节炎及其在免疫调节上的重要价值，使甾体药物成为医院中不可缺少的药物。

5、甾体口服避孕药的研究成功，使人类生育控制达到了新水平。

甾体类药物

甾体说的就是类固醇类物质，通常指这一类的激素：肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素，具有一定的作用。与非甾体类药物对应的一般说的是肾上腺皮质激素，各种名字以“松”结尾的药物，具有一定的抗炎作用。非甾体类药物主要是双氯芬酸类还有布洛芬类还有COX2抑制剂类。

一般，激素类的抗炎作用强，但存在水钠潴留，变虚胖，感染危险，骨质疏松等副作用。非甾体类抗炎作用弱，副作用主要是胃肠道反应，还有心血管疾病的风险

什么是甾体激素药物

甾体激素类药物是指分子结构中含有甾体结构的激素类药物，是临床上一类重要的药物，主要包括肾上腺皮质激素和性激素两大类

糖皮质激素的发展历史

自从1855年以来人们一直在研究肾上腺皮质激素的生理作用和临床应用，1927年Rogoff和stewart用肾上腺匀浆提取物为切除肾上腺的狗进行静脉注射使之存活，证明了肾上腺皮质激素的存在，有人根据这个实验推测，提取物的生物活性是由单个物质引起的，但后来人们从提取物中分离出来47种化合物，其中就包括内源性糖皮质激素氢化可的松和可的松。

早期的糖皮质激素类药物均来自动物脏器的匀浆提取物，生产成本很高，后来随着甾体化学和有机合成的发展，甾体激素的全合成实现，可以由最简单的有机化合物合成任何一种甾体激素，但考虑到实际生产的成本，人们一般采用薯蓣皂苷苷元作为合成的起始物，薯蓣皂苷是从薯蓣科（Dioscoreaceae） 薯蓣属（Dioscorea）植物如山药、穿山龙等的块根中提取出来的萜类化合物的糖苷，价格较低，薯蓣皂苷的使用大大降低了生产成本。

在合成氢化可的松的基础上人们继续研究糖皮质激素的结构优化，人们从一个肾癌患者的尿液中提取出一种具有16α-羟基的甾体化合物曲安西龙，发现它具有很好的糖皮质激素，同时又不像氢化可的松那样会引起钠潴留。

通过对氢化可的松的体内代谢过程的研究，1958年人们又发现了具有更好稳定性更好抗炎活性和更低钠潴留的地塞米松。

在地塞米松的基础上人们又通过像甾体母环上引入甲基、卤素等结构，陆续开发出了倍他米松、倍氯米松、氟轻松等药物。

非那雄胺片的研发历程

“变性”孩子带来两个新药

早在上世纪60年代中期，默沙东的科研人员就开始了对男性荷尔蒙的研究，希望找到能治疗青春期粉刺的新药。当时主要有两个已知的甾体类激素，睾丸酮和作用更强的二氢睾丸酮。从理论上讲，如果能抑制将睾丸酮转化为二氢睾丸酮的5-α还原酶，应该可以降低体内男性荷尔蒙的活动，从而阻止粉刺的生长。

但是，随着项目的进展，公司意识到给青少年使用甾体类激素药物是难以被社会接受的，市场营销的困难很大，所以在上世纪70年代初期就终止了5-α还原酶抑制剂的研究。

几乎同时，远在加勒比海岛国多米尼加的一家医院里，一个来自偏远部落的小女孩接受了腹腔手术。医生意外发现“她”实际是个男孩！这个看似毫不相干的花边新闻给5a-还原酶抑制剂的研究项目带来了转机，并最终导致了两个新药的发现。

跟踪研究发现，在那个偏远部落里，许多男性出生时外生殖器呈雌性，所以被当成女孩来抚养。但到了发育期间，他们的雄性特征开始显现，并长出男性外生殖器，成为男人。而这些在发育期“变性”的男人进入老年以后不会脱发变成秃头，他们的前列腺相对都很小，而且老年时也不会增生。

进一步的分子遗传学研究结果显示，这些特殊的多米尼加男性体内二氢睾丸酮的含量大大低于正常人的水平， 因为他们都缺少将睾丸酮转化为二氢睾丸酮的5a-还原酶。这一结果让默沙东的科学家们敏锐地意识到：5a-还原酶的抑制剂也可以降低正常人体内的二氢睾丸酮的含量，也应该可以用来防止和治疗老年性的良性前列腺增生。

把靶标锁定在前列腺之后，默沙东重新启动了5a-还原酶抑制剂的研究项目。又经历了十几个冬夏之后，1992年默沙东的科研团队终于将非那雄胺（保列治）投放市场，成为治疗良性前列腺增生的第一个口服药物。

保列治治疗前列腺增生的成功使默沙东的科研人员有机会进一步研究5a-还原酶与男性型脱发之间的联系。5年后，第二个5a-还原酶抑制剂药物——保法止上市。保法止和保列治的有效成分是相同的，都是非那雄胺，只是剂型和剂量不同。

医学界对那些多米尼加部落人的进一步研究还发现，那里的男性除了不脱发和没有前列腺增生外，到目前为止还没有发现前列腺癌的患者。为此，默沙东与美国国立癌症研究院合作，开展了大规模的长期临床试验，研究保列治对前列腺癌的防治作用，目前尚无定论。

保列治和保法止的发现又一次印证了著名科学家路易·巴斯德的名言：“机遇垂青于有准备之人。”60年代默沙东对男性荷尔蒙和5a-还原酶的研究，为日后保列治的研发打下了很好的基础，为寻找这个代谢途径里的相关药靶做好了准备，所以20世纪70年代中后期有关多米尼加“变性人”的报道及其跟踪研究立刻引起了默沙东科研人员的注意，抓住了这个貌似毫不相关，很容易被忽略的机会。

中国目前的基础生物医学研究尚在起步阶段，中国的医药界精英应该注意积累各种常见病、多发病的病理知识，同时密切关注全球基础生物医学研究的新动向和新发现，做有准备之人。

——摘自《新药研发的故事》

性激素的历史

早在公元前2世纪，中国人就能够从人的尿液中分离出性激素和垂体激素，并且将其应用于临床治疗，这就遥迢领先于现代的生物化学。中国人把所获得的激素晶体传统地称做“秋石”，因为这种晶体物质颇像秋天里的白霜。在公元前125年以前，淮南王刘安首先用了“秋石”这个名称来形容这一类激素“洁白的色泽及固体的性质”。在古代中国早期科学家中，淮南王是走在最前列的一个，他有一所道家的行家里手和哲学家炼制丹药的学校，热衷于进行多种物理过程的实验。

公元前25年，道家的实验与研究遭到当时的高级官吏顾云(音译)的反对，他抨击炼金术和炼丹术的言论载于当时的正史中。他发表了下述看法： “道家说，熔化朱砂，他们就可以将其变成黄金，并说，利用暗色泥状的(即浓缩的)尿，他们就可以将其制成一种硬的、白色冰状(结晶)物质。” 伟大的唐代诗人白居易(772—846)曾经写过一首名为《思旧》的诗。其中谈到了他的朋友，另一位大诗人元慎(字微之，779—831)： 元慎炼“秋石”这种药(并且亲自服用)，因而在年轻时就突然去世。

几个世纪之后，文献中开始出现了有关“秋石”药物制法的确切记载。据我们所知，中国最早的这种制法的资料刊录在《经验方》一书中。该书系张声道所著，刊印于公元l025年。从公元l025年至公元1833年，在39种不同的书籍中都记载了有关从尿液中获得性激素和垂体激素的资料，具体的提取方法不下10种。这些激素采用大规模的方式生产，每一批需要多至数百升的人尿，最后制得成千上万剂的药品以供医用。

因此，十分明显，在从尿液中获取性激素的领域内，中国人在世界上领先了约2200年。最早公开发表关于这些激素的制作方法的年代是公元l025年，其文写道： “取男子尿液682升，在空室内装置一口大蒸锅。锅上放一个深瓦9B，用纸浆与石灰封好边缘。干燥后则无蒸汽飘出。向锅内倒入70一80%的尿液，灶下用大火烧煮，派专人守候。若涌起的泡沫将要溢出，就添加少量的冷尿液，切勿使尿液溢出。干的残余物就是‘人中白’。取一些粉末放入一个完好的瓦罐中，如法封好，整个放在炉中以木炭加热，使之升华，便可取得57—85克(升华物)。研磨成粉，以枣肉混合，制成如绿豆大小的九剂。每次服五至七九，早饭前以温洒或场服下。” 尿液最初的简单蒸发步骤类似于蒸发海水制盐的大规模的生产方式。尿液蒸发后残留的固体物质还需进一步炼制，以便除去其中的尿素、盐等等。随后，中国人对其进行了升华，这是道家十分熟悉的技术。最简单的升华措施是把陶罐倒置于火上，罐中的物质就掉到红色的热木炭或木炭灰烬上，由于向上升华，因此在罐的顶盖下侧就凝结成了一层升华物质。经改进的升华操作方法，是在罐上放一个可以掀动的项盖，(升华结束时)顶盖可以取下，然后用羽毛就可以把升华物刷下来。在各种所描述的尿液炼制过程中，升华是一种微妙的制作方式。十分明显，从682升尿液中仅仅能够提取57—85克贵重的激素升华晶体。 中国人在偶然的情况下发现，类固醇激素在低于其熔点的温度下是稳定的，当温度变化于130一210 C之间时，就能够被有效地升华，而欧洲人直到本世纪才观察到这种现象。在温度达到260℃时，类固醇激素仍不会分解，其中的有些类固醇激素要到300 c才能有效地升华。当然，并非所有的中国人的提取方法都含有升华这一步骤。但只要是包括升华操作的，在其整个过程中．温度都被严格地控制在120一300 C之间。如今，现代科学家已发现这正是最适宜的温度范围。通过这种方法，可以从大量的体外物质(尿液)中分离出激素物质来，并且具有相当的纯度。当然，获得的固体中还会有少量的杂质，包括氰尿酸，但这没有明显的影响，在制剂中，只不过是一种户性的物质而已。少量的其他物质，例如咧哄、甲基叫噪、挥发性脂肪酸，以及非类固醇的酚类，也无关紧要，因为它们都是无毒的。但按我们现代的标准来看，古时中国人制得的激家晶体是不够纯净的。然而，毫无疑问，它们都是具有明显的生物学活性、高疗效的浓缩的激素物质。 在从尿液中提取激素66大多数(尽管非全部)过程中，古代中国的升华技术是有决定性的意义的。

中国人怎样使用这些性激素呢?它们主要用于治疗与生殖器官有关的各类疾患，其中包括性腺机能减退、阳萎、性逆转(就是说，男性能够自发地转变成为女性，或名相反，这是古代中国人早已熟悉的现象)、明阳两性人、超精、痛经、白带、性功能低下等等。雄激素甚至可以刺激彭须的生长(因为中国人知道，男人之所以长胡须是因为右阜九的缘故，一旦进行阉割之后，胡须就停止生长)。至于口服雌激素类物质．众所周知，会在人体肝脏中失活，任看来中国人增加了服用的剂量，这样耶使有一些损耗，余下的仍能产生治疗效果。也许其中的垂体激素比维褐素更为重要，因为它们能够刺激病人自身产生更多的州激素。当然，有关古代中国人提取性激素方面目前仍有些难以解答的问题。例如，从没有人试图重复文献中所描述的详细的制取过程，以证实是否的确能够从中获得成品。十分清楚，这个问题有待于将来做进一步的实验和探讨。但是，毋庸置疑，中国人真正地开创了内分泌科学，他们对于所获得的伟大成就是当之无愧酌!

1200年后西方的性激素开始在中国研究记载的基础上发展：

1853年，法国的巴纳德研究了各种动物的胃液后，发现了肝脏具有多种不可思议的功能。贝尔纳认为含有一种物质来完成这种功能。可是他没有研究出这种物质，实际上那就是激素。

1880年，德国的奥斯特瓦尔德从甲状腺中提出大量含有碘的物质，并确认这就是调节甲状腺功能的物质。后来才知道这也是一种激素。

1889年，巴纳德的学生西夸德发现了另一种激素的功能。他认为动物的睾丸中一定含有活跃身体功能的物质，但一直未能找到。

1901年，在美国从事研究工作的日本人高峰让吉从牛的副肾中提取出调节血压的物质，并做成晶体，起名为肾上腺素，这是世界上提取出的第一激素晶体。

1902年，英国生理学家斯塔林和贝利斯经过长期的观察研究，发现当食物进入小肠时，由于食物在肠壁摩擦，小肠粘膜就会分泌出一种数量极少的物质进入血液，流送到胰腺，胰腺接到后就立刻分泌出胰液来。他们将这种物质提取出来，注入哺乳动物的血液中，发现即使动物不吃东西，也会立刻分泌出胰液来，于是他们给这种物质起名为“促胰液”。后来斯塔林和贝利斯给上述这类数量极少但有生理作用[3]。